建安二十三年七月，曹操亲率大军西征。
建安二十四年，刘备与曹操在汉中对峙不下，刘备急忙派人到成都让诸葛亮调兵来支援，诸葛亮询问杨洪是否可以发兵，杨洪认为汉中是益州咽喉，曹操来夺是家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该即刻出兵。
汉中之战以刘备的胜利告终。
七月，刘备自称汉中王。
至此，完全实现了诸葛亮在隆中对策中制定的跨有荆、益的战略目标。
然而，东吴的吕蒙极力主张取羽，全据长江。
最终，在建安二十四年冬季，吕蒙率领东吴军队，白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。
隆中对策因此而遭受了重大的挫折。
建安二十五年，曹操去世，其子曹丕篡汉自立，当时蜀中传言称汉献帝刘协为曹丕所害，于是群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备，刘备同意后，于章武元年四月丙午日在成都武担山登基称帝，取国号为汉，任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节。
同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
章武元年七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。
章武二年闰六月，刘备兵败夷陵。
八月，刘备撤退至永安。
诸葛亮大叹。
“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”
章武三年二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说。
“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子可以辅助，便辅助他，如果他没有才干，你可以自行取度。”
诸葛亮涕泣地说道。
“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止。”
刘备又要刘禅视诸葛亮为父。
延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。
建兴二年，诸葛亮领益州牧，任命秦宓为别驾、五梁为功曹、杜微为主簿。
当时政事上的大小事务，刘禅都交给诸葛亮决定。
本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。
后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事，十二月班师成都。
蜀汉稳定了南中，并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。
经过长期积累，有了北伐的基础！
建兴四年，魏文帝曹丕身死，其子曹叡继位，缺乏统治经验。
诸葛亮抓住了这有利时机，决定出师北伐。
建兴五年，率军进驻汉中，顿兵沔阳。
建兴六年春，诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。
陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关中震响。
魏明帝西镇长安，命张合率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。
而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。
诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。
第一次北伐失败，诸葛亮上疏请求自贬三等，蜀后主以诸葛亮为右将军，行丞相事，所总统如前。
同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关中虚弱，趁机北伐，出兵散关，围陈仓，为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。
魏将王双来追，被斩。
建兴七年春，诸葛亮遣陈式攻武都、阴平二郡。
雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威，郭淮退，遂得二郡。
建兴八年秋，魏军三路进攻汉中，司马懿走西城，张合走子午谷，曹真走斜谷。
诸葛亮驻军于城固、赤坂。
时大雨三十余天，魏军撤退。
同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中，大破魏后将军费曜、雍州刺史郭淮于阳溪。
建兴九年二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。
时曹真病重，司马懿都督关中诸将出拒。
诸葛亮割麦于上邽。
司马懿追亮至卤城，掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。